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中心PI李继喜课题组在Immunity发表论文阐释NF-kB信号领域重要进展

发布时间: 2017-10-24 17:42

    2017年10月17日,遗传与发育协同创新中心PI李继喜课题组在天然免疫NF-kB信号通路研究方面取得重要进展,合作研究论文以《肽聚糖感知受体引起IMD高聚成功能性淀粉样蛋白来启动果蝇NF-kB信号通路》(Peptidoglycan-Sensing Receptors Trigger the Formation of Functional Amyloids of the Adaptor Protein Imd to Initiate Drosophila NF-kB Signaling)为题发表在国际著名-cell子刊Immunity上。同期还刊发了重要点评文章。
     昆虫和鱼类的天然免疫应答依赖于Toll和IMD两类通路来激活NF-kB信号转导,从而应对细菌细胞壁肽聚糖(PGN)的刺激。Toll通路主要介导真菌和多数革兰氏阳性菌的免疫刺激,相关研究已经获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖。革兰氏阴性菌以及芽孢杆菌通常激活IMD通路。与哺乳动物TNF受体(TNFR)信号通路相对应,果蝇IMD蛋白的上游模式识别受体为PGRP-LC 和PGRP-LE,下游信号分子包括dFADD、Dredd(caspase homolog)、dTAK1、dIKK 复合物和NF-kB 前体Relish。NF-kB 转录因子Relish激活后进入细胞核,表达一系列抗菌肽。李继喜教授前期发现哺乳动物TNF引起细胞程序性坏死过程中RIP1/RIP3复合物形成功能性淀粉样纤维,通过信号放大平台,引起细胞坏死(Li et al 2012,Cell)。多数淀粉样纤维与神经退行性疾病,如阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)相关,而新发现的功能性淀粉样蛋白则多与天然免疫应答相关。

                            
                                       IMD信号转导通过功能性淀粉样蛋白来发挥作用

    李继喜课题组与美国麻省大学医学院、哈佛大学医学院团队合作通过X-ray粉末衍射,负染电子显微镜和染色结合实验等方法发现,PGRP-LC和PGRP-LE的RHIM结构域在体内、体外均形成淀粉样纤维;这些蛋白纤维的结构性质与神经退行性疾病相关蛋白(如Abeta)是一致的。PGRP-LC和PGRP-LE通过RHIM相互作用引起IMD高聚;但当加入淀粉样蛋白特异结合试剂ThT时,IMD信号转导和淀粉样蛋白的形成均受到抑制。研究进一步发现NF-kB激活表达的PIRK蛋白抑制IMD高聚成纤维,因此PIRK可作为动物体内介导RHIM结构域淀粉样蛋白形成的内源性抑制分子。本文的结果及前述研究表明,在天然免疫应答中,淀粉样蛋白纤维的形成可能是信号转导的一种常见调节机制,最终可介导不同的细胞命运(细胞死亡、NF-kB转录激活);同时该研究构建了免疫应答与神经退行性疾病之间的联系,将有助于我们进一步理解神经退行性疾病的发生机制。
    本研究项目得到了科技部、国家自然科学基金委和上海市教委的资助。

论文链接:http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30422-3
同期Immunity杂志上的点评preview链接:http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30432-6